Feljton o nastanku zdravil, 1. del – razvoj zdravilne učinkovine
Zdravila so kompleksne zmesi različnih sestavin, v katerih ima vsaka sestavina svojo natančno določeno vlogo. Bistvo zdravila je, da zdravi (bolezni, motnje, vnetja …). Skrivnost bistva pa se skriva v zdravilni učinkovini. To je molekula, ki zdravi, druge sestavine zdravila (pomožne snovi) pa so »podporne službe«, ki omogočajo glavni zvezdi, da zasije v polnem sijaju.
DELI FELJTONA:
1) razvoj zdravilne učinkovine (NL45)
2) razvojne faze zdravil (NL47)
3) razvojne faze zdravil, 2. del (NL49)
4) trnova pot registracije zdravil (NL50)
5) spremljanje zdravila na trgu
Za boljše razumevanje razvoja zdravil prebirajte revijo tudi v prihodnje.
Število učinkovitih in varnih zdravil danes resda štejemo v tisočih, nikakor pa ne smemo pozabiti, da je razvoj vsakega zdravila zelo zahteven, dolgotrajen in tudi drag postopek. Vanj je vloženega mnogo znanja, truda in sredstev. Z učinkovitimi zdravili, ki so plod napredka mnogih znanosti, kar omogoča vse večje poznavanje zdravilnega delovanja učinkovin, dandanes zdravimo, lajšamo in preprečujemo bolezni. Zdravila so nam izredno podaljšala življenjsko dobo in izboljšala kakovost življenja.
Na vsakih milijon ustvarjenih molekul je zares zdravilna le ena, postopek pa skupno lahko traja tudi 15 let in več. Začetna spojina, ki obeta, se v kasnejših fazah kot zdravilna učinkovina vgradi v farmacevtsko obliko (najbolj poznane so tablete, obstaja pa še ogromno drugih oblik, npr. kapsule, injekcije, transdermalni obliži itd.) in tako dobimo zdravilo. A pred prihodom na trg mora prestati še vrsto laboratorijskih in kliničnih preizkušanj. Poleg same učinkovine so tudi farmacevtska oblika, pomožne snovi in odmerek ključni za kakovostno, varno in učinkovito zdravilo, kar preverjajo tudi nacionalne ali nadnacionalne agencije, ki po podrobni presoji izdajajo dovoljenja za promet z zdravilom. Več o tem si lahko preberete v nadaljnjih delih tega feljtona, ki bodo predstavljeni v naslednjih številkah te revije.
Zdravilna učinkovina je spojina ali zmes spojin, ki ima na naše telo že v majhnih količinah znanstveno dokazan zdravilni učinek in zdravilno uporabnost. Lahko jo uporabljamo samostojno, običajno pa kot del zdravila.
Zdravilna učinkovina
Iskanje snovi, ki imajo zdravilni učinek, bi lahko primerjali z metanjem puščice v tarčo pri pikadu. Pri tem je puščica mišljena kot naše zdravilo, tarča pa je encim, receptor, gen …, ki ga želimo aktivirati ali zavreti. Obstaja več načinov, kako se lahko lotimo problema:
- Najenostavnejši način je seveda, da puščico »na pamet« vržemo proti tarči in upamo na ugoden razplet. Primerljivo lahko vzamemo naključno snov in ugotavljamo, kako učinkuje in ali ima učinek, ki si ga želimo. Seveda niti pri pikadu niti pri iskanju zdravilne učinkovine tak način ni posebej uspešen, sploh če se iz poskušanja nič ne naučimo.
- Prvi primer lahko nadgradimo tako, da izvedemo veliko število metov. Vsak met izvedemo rahlo drugače, nato pa ugotavljamo, s katerim metom smo najbolje zadeli tarčo. Pri zdravilih to pomeni, da ustvarimo veliko število molekul in nato z enostavnimi testi ugotavljamo, katere od teh predstavljajo možne kandidate za novo zdravilo.
- Včasih imamo možnost, da izkoristimo slog našega vzornika ali igralca pred nami in prilagodimo svoj met, da kar najbolj ustreza našim potrebam. Pri iskanju zdravilne učinkovine na ta način sledimo spojini vodnici. To je molekula, ki že izkazuje želeni učinek, vendar nima lastnosti, ki bi omogočale njeno uporabo v zdravljenju (lahko je škodljiva, ima prešibko delovanje, nima ustreznih fizikalno-kemijskih lastnosti, da bi prodrla ne mesto delovanja …). S spreminjanjem posameznih strukturnih elementov poskušamo izboljšati njene lastnosti ob hkratni ohranitvi ali ojačitvi učinkovitosti.
- Lahko izberemo zelo teoretični pristop in natančno preračunamo potreben kot in hitrost meta ter tako poskušamo zadeti želeni odsek na tarči. Da smo bolj uspešni, potrebujemo tudi podatke o sami tarči. V primeru zdravilne učinkovine je situacija še nekoliko bolj zapletena, saj je treba izračunati, s kakšno energijo se mora učinkovina vezati na mesto delovanja. Problem seveda nastopi, ker nikoli nimamo dovolj podatkov za natančen izračun. Pri pripravi zdravilne učinkovine na ta način imamo tako kar nekaj možnih izidov. Lahko dosežemo učinek, ki je seveda lahko manjši ali pa tudi večji od pričakovanega. Včasih se zgodi, da je učinek povsem drugačen od pričakovanega. Dosežemo lahko tudi nasprotni učinek od želenega ali pa učinka sploh ni. S splošnim znanstvenim napredkom imamo na voljo vedno več parametrov in računske moči in vedno boljše simulacije, vendar možnosti teh napak vseeno ne moremo povsem odpraviti.
- Posebna možnost pa bi bila razvoj puščice, ki bi imela v spominu radarski zapis tarče in bi se po metu sama usmerila proti njej. Na področju zdravil podoben princip uporabljajo t. i. tarčna zdravila, ki so usmerjena v eno samo tarčo in imajo zato močnejši učinek (molekula se ne zadržuje na »napačnih« tarčah). Večinoma sodijo med t. i. biološka zdravila in se uporabljajo pri zdravljenju številnih hudih obolenj.
Kako vemo, katera zdravilna učinkovina se skriva v naši tableti?
Zdravila običajno ločimo med seboj in si jih zapomnimo po t. i. zaščitenih imenih (primer: Lamisil ). Pod zaščitenim imenom ali v sklopu le-tega najdemo še farmacevtsko obliko zdravila (primer: krema). Zdravilna učinkovina, ki jo to zdravilo vsebuje, je vedno navedena pod zaščitenim imenom in tudi na navodilu za uporabo zdravila (primer: terbinafin).
V praksi gre običajno za mešanico vseh prej naštetih načinov, kar daje optimalen rezultat v raziskavah in razvoju ter zagotavlja razvoj kompleksnih zdravil. Običajno najprej poiščemo ustrezno spojino vodnico, bodisi z izluščenjem ustreznih spojin iz velike količine sintetiziranih, iz primerov v naravi (glivnega, rastlinskega, živalskega ali človeškega izvora) ali s pomočjo teoretično določene optimalne strukture spojine, določene v simulaciji. V spojini vodnici nato zamenjamo znane toksične elemente z netoksičnimi in poskušamo prilagoditi strukturo za čim večji učinek. Obenem že razmišljamo, katere fizikalno-kemijske lastnosti bodo pomembne pri vgradnji učinkovine v izbrano obliko zdravila. Pomembno je tudi, kako bodo le-te podpirale čim večjo uporabnost zdravila in dostavnega sistema v njem.
Ko govorimo o tarči, govorimo o mestu v telesu ali o molekuli v presnovnem procesu, ki zaradi nekega vzroka povzroča bolezen. To je lahko le ena molekula, ki pa je seveda pomembna za celotno verigo tega presnovnega procesa (ki je tako močna, kot je močan njen najšibkejši člen). Zdravilna učinkovina to mesto zasede in ga zavre ali dopolni in s tem prepreči razvoj bolezni. Pri večini bolezni imamo možnost vpliva na celo vrsto zaporednih ali vzporednih dejavnikov, kar pomeni veliko tarč. Vsaka lahko na svoj način zaustavi določen bolezenski proces. Ko se lotimo npr. razvoja zdravila za znižanje povišanega krvnega tlaka, lahko iščemo načine za sprostitev mišic žilne stene, povečanje odtoka vode iz telesa ali pa zmanjšanje črpalne moči srca. Odločitev, katero bolezen hočemo zdraviti, torej ni dovolj. Treba si je izbrati določeno tarčo, na katero bomo vplivali z našo zdravilno učinkovino.
Kaj je placebo?
S to latinsko besedo označujemo zdravilno delovanje pripravka, ki ne vsebuje nobene učinkovine. Takšnemu pripravku pravimo »navidezno zdravilo«, »prazno zdravilo« ali preprosto »placebo«. Placebo je lahko učinkovit le, če je oseba prepričana, da je dobila pravo zdravilo. Če bi proizvedli enako belo tabletko, kot je določeno zdravilo, z enakim videzom in trdnostjo, vendar vanjo zdravilne učinkovine ne bi vgradili, bi dobili placebo tabletko.
Seveda nikoli ne moremo biti prepričani, kakšen učinek bomo dobili, dokler učinkovine ne preizkusimo (glej še okvirček »Ko je nepričakovano tudi dobro«). Kot smo dejali že na začetku, se kot potencialno zdravilna izkaže komaj ena od milijona obetavnih molekul, kot zdravilo pa pride v prakso zgolj ena od 10.000 takšnih obetavnih molekul. Od kandidata do prave zdravilne učinkovine je v razvoju zdravila potrebna še dolga pot, običajno najmanj 7 let razvojnega dela in kliničnih preizkušanj. Razvoj novega zdravila je tudi zato zelo drag, saj stane okrog 1 milijardo evrov. Ta sredstva pa omogočijo prihod novega zdravila s popolnoma novo zdravilno učinkovino in predvsem možnost ozdravitve številnim bolnikom.
A več o tem v 2. delu: o fazah nastanka zdravil, oziroma kaj se zgodi z zdravilno učinkovino, da postane del zdravila.
ŠE NEKAJ ZANIMIVOSTI:
V vsakem slabem je nekaj dobrega
V dvajsetih letih dvajsetega stoletja so v živinski krmi uporabljali veliko medene detelje. Po nekaj vlažnih poletjih so začeli opažati epidemijo krvavitev pri kravah. Raziskovalec Link s sodelavci je povezal obe dejstvi in ugotovil, da so vzrok temu v detelji prisotni kumarini, ki vplivajo na strjevanje krvi. Posledica tega odkritja je bil razvoj celotne skupine zdravil, ki jih danes uporabljamo za preprečevanje neželenega strjevanja krvi, npr. pri srčnem popuščanju, umetni srčni zaklopki idr. Najbolj poznan predstavnik skupine je varfarin.
Ko je nepričakovano tudi dobro
Zdravilno učinkovino sildenafil so razvili za zdravljenje angine pektoris in povišanega krvnega pritiska. Pri kliničnem preizkušanju so ugotovili, da ugodno vpliva na erektilno funkcijo. Tako so povsem po naključju dobili prvo zdravilo za zdravljenje erektilne disfunkcije. Po nekaj letih dodatnih raziskav smo začeli z uporabo učinkovine tudi pri zdravljenju povišanega krvnega tlaka v pljučnem krvnem obtoku.
Strup je zlato in zlato je strup
Včasih navdih za zdravilno učinkovino pride iz manj pričakovanega. Strup brazilskega gada vsebuje peptide, ki močno znižajo krvni tlak. Po preučevanju so ugotovili, da gre za izredno učinkovit zaviralec angiotenzinske konvertaze (ACE inhibitor). Po mnogo opravljenih raziskavah in s kančkom sreče (za osnovo so uporabili strukturno podoben inhibitor karbopeptidaze A) so razvili kaptopril, prvi komercialni predstavnik iz te skupine, ki je v uporabi še danes.
Članek je bil objavljen v reviji Naša lekarna št. 45, semptember 2010.
