Feljton o nastanku zdravil, 2. del – razvojne faze zdravil
Gregor Skvarča, absolvent farmacije
DELI FELJTONA:
1) razvoj zdravilne učinkovine (NL45)
2) razvojne faze zdravil (NL47)
3) razvojne faze zdravil, 2. del (NL49)
4) trnova pot registracije zdravil (NL50)
5) spremljanje zdravila na trgu (NL51)
Za boljše razumevanje razvoja zdravil prebirajte revijo tudi v prihodnje.
Vsako zdravilo mora biti učinkovito, varno in kakovostno. Le zdravilo z vsemi naštetimi lastnostmi je odobreno za zdravljenje. V razvoj zdravila, ki bo zadostilo vsem strogim kriterijem, je tako potrebno vložiti veliko truda, znanja, časa in seveda tudi denarja.
V prejšnjem delu smo podrobneje razložili, kako iz množice številnih molekul izbrati tiste, ki izkazujejo potencial, da bi nekoč lahko bile vgrajene v zdravilo. To so zdravilne (lahko pa uporabimo tudi izraz »aktivne«) učinkovine. Spoznali smo različne načine odkrivanja novih zdravilnih učinkovin in preverjanja njihove učinkovitosti. Ta preskušanja prestane manj kot 1 % vseh molekul.
Kljub tako velikemu osipu pa se tu potovanje šele zares začne. Zdravilno učinkovino je treba primerno opremiti, da bo lahko izkoristila vse svoje zdravilne potenciale. Glede na lastnosti zdravilne učinkovine ter vrsto bolezni in zdravljenja skušamo s pravilnim izborom farmacevtske oblike končnega zdravila optimizirati učinkovitost in omiliti možne neželene sopojave. Poleg zdravilne učinkovine so v zdravilo poleg farmacevtskega »vgrajena« tudi mnoga znanja z drugih področij naravoslovja in tehnike. Pri tem se zanašamo na pomoč visoke (in temu primerno drage) tehnologije, s katero ne samo pripravljamo, ampak tudi preverjamo lastnosti zdravil.
Vse delo, vloženo v razvoj zdravila, je lahko mimogrede izničeno, če bolniki ne upoštevajo navodil za uživanje zdravil. Časovno neusklajeno doziranje, kombiniranje z drugimi aktivnimi učinkovinami (alkohol, prehranska dopolnila, druga zdravila) lahko oslabijo ali celo izničijo zdravilne učinke.
Zdravilo obstaja v različnih farmacevtskih oblikah (npr. kapsule, tablete, kapljice, raztopine, injekcije, mazila, geli, svečke ...). Vseh zdravilnih učinkovin nikakor ne moremo vgraditi v vsako farmacevtsko obliko. Tako je potrebno insulin kot veliko beljakovinsko molekulo injicirati v podkožje, kajti v primeru zaužitja bi jo želodčni sokovi razgradili in insulin ne bi učinkoval. Posebno zahtevne so farmacevtske oblike, ki zagotavljajo podaljšano sproščanje aktivne učinkovine. Pri takih zdravilih se moramo zelo strogo držati navodil za odmerjanje in nikakor ne smemo sami deliti tablet, ki imajo več slojev, namenjenih prilagojenemu sproščanju, saj lahko učinek bodisi ojačamo ali izničimo.
Temeljne raziskave
Da iskanje najboljše zdravilne učinkovine spada med temeljne raziskave, smo lahko prebrali že v prvem delu feljtona, tokrat pa bomo govorili o temeljnih raziskavah za razvoj optimalne končne oblike določenega zdravila. Razvoj in izbor končne farmacevtske oblike sta izredno pomembna, saj je lahko odlična molekula v napačni farmacevtski obliki povsem neuporabna. Lahko je sama po sebi sicer povsem v redu, pa je kljub temu za bolnika skoraj nesprejemljiva (npr. zaradi okusa ali načina dajanja), in bo resno razmislil, ali jo bo sploh uporabil. Kakovost bolnikovega življenja je zagotovo neprimerno večja, če mora vzeti eno kapsulo na dan kot pa enkrat na teden hoditi v bolnišnico po dvourno infuzijo. Eden od najpomembnejših faktorjev uspešnosti zdravljenja in ozdravitve pa je sodelovanje bolnika, kar poleg upoštevanja ostalih zdravnikovih napotkov pomeni predvsem jemanje zdravil natanko v skladu z odmernimi navodili.
KAKOVOST
Kakovostno zdravilo je izdelano v skladu s predpisi in ima vse zahtevane in želene lastnosti. Sistem zagotavljanja kakovosti ne preverja le kakovosti posameznega izdelka, ampak tudi ustreznost osebja, prostorov, naprav in postopkov izdelave zdravila. Kakovost pomeni tudi predvidevanje možnih napak in uveljavitev postopkov, ki možnost napak zmanjša na minimum.
Glede na izbrano farmacevtsko obliko izberemo tudi pomožne snovi, ki nam omogočajo kar največji možen izkoristek zdravilne učinkovine. Ključ do kakovosti (mnenje, kaj je kakovost, lahko preberete v okvirčku) je združitev zdravilne učinkovine in pomožnih snovi v uspešno kombinacijo – našo izbrano farmacevtsko obliko. S tem dosežemo želene lastnosti zdravila, npr. želeno sproščanje zdravilne učinkovine iz tablete (kar preverjamo pravzaprav ves čas – najprej v vodnih raztopinah, nato v simuliranem prebavnem traktu, sledijo poskusi na živalih in nazadnje pri človeku v okviru kliničnih študij), ustrezno kislost, obstojnost zdravilne učinkovine v zdravilu itn.
Faze razvoja zdravil v številkah
Za eno zdravilo, ki je na trgu in vsebuje zdravilno učinkovino, je bilo treba:
- preveriti 1 milijon različnih molekul
- opraviti bazične raziskave na 3000 do 10000 molekulah
- na živalih preskusiti 10 do 20 molekul
- na ljudeh preizkusiti 5 do 10 molekul
Ker izbiramo le najboljše zdravilne učinkovine, je tudi izplen primeren. Za vsako zdravilo, ki ga vzamete, obstaja 999.999 molekul, ki jim »ni uspelo«. Zaradi velikega števila kandidatov je tudi razvoj posameznega zdravila zelo drag – približno 1 milijarda evrov (in narašča). Zaradi izjemne pomembnosti razvoja je v farmacevtski industriji odstotek sredstev iz dobička, namenjen nadaljnjim raziskavam, najvišji v vsej industriji (več kot 16%).
Kaj vsebuje vaše zdravilo?
UČINKOVITOST
Zdravilo je učinkovito, ko izpolnjuje svoj osnovni namen, zaradi katerega ga je bolnik vzel ali prejel, torej za zdravljenje bolezni ali motnje. Seveda mora biti dokazana učinkovitost večja od učinkovitosti placeba, koristi pa morajo odtehtati morebitna tveganja.
Dandanes skoraj ni zdravila, v katerem bi bila prisotna le zdravilna učinkovina (primer je sicer enostavni protibolečinski paracetamol v obliki praška). Teh je tako malo, da lahko rečemo, da so v vseh zdravilih danes prisotne pomožne snovi (npr. prečiščena voda, škrob, smukec …). Kot nakazuje že ime, le-te same po sebi nimajo nobenega zdravilnega učinka, vendar so kljub temu nujno potrebne za učinkovito delovanje zdravila.
Pomožne snovi delimo na več razredov, in sicer po nalogah, zaradi katerih smo jih dodali zdravilu. Nekatere dodamo, da sploh lahko izdelamo zdravilo z lastnostmi, ki bodo ustrezale našim zahtevam (npr. stearinsko kislino dodamo, da preprečimo lepljenje tablet na napravo za izdelavo tablet). Druge dodamo zato, da povezujejo vse snovi v tableti in preprečujejo njen nezaželen razpad. Tretje dodamo, da izboljšamo vestnost bolnikov pri jemanju zdravil, če je le-ta odvisna od okusa. Večina zdravilnih učinkovin je grenkega okusa, zato dodamo različna sladila ali se (predvsem za otroke) odločimo za obliko sladkega sirupa, lahko pa izdelamo tudi posebno obloženo tableto, ki prikrije okus in hkrati olajša drsenje po grlu. Ko tableto pogoltnemo, nastopijo razgrajevala, ki omogočijo, da se zdravilna učinkovina sprosti iz zdravila. Tako se lahko učinkovina vsrka v kri (včasih je za to potrebno uporabiti tudi snovi, ki pospešijo ta proces). Nekatere tablete sproščajo zdravilno učinkovino postopoma, in pri tem uporabljajo posebne tehnološke rešitve, ki s kombinacijo pomožnih snovi zagotavljajo učinkovito in varno sproščanje zdravilne učinkovine (primer so protibolečinska zdravila s podaljšanim delovanjem).
VARNOST
Varno zdravilo je tisto, pri katerem smo preverili, ali nam lahko škoduje in ugotovili – da nam ne oziroma da je tveganje manjše od koristi. To pomeni, da čeprav so nekatera zdravila sicer res manj varna kot druga, je kljub temu še veliko manj varno ne jemati teh zdravil! Seveda pa je potrebno zdravila - tudi zaradi zagotavljanja varnosti zdravljenja - jemati po določenem režimu (v skladu z navodili zdravnika in farmacevta) in ne v skladu z navodili najbližje sosede.
V zgornjem sestavku smo se dotaknili le nekaterih pomožnih snovi in jih razložili le na primeru vsakdanje tablete. Obstajajo tudi načini, ko z izborom farmacevtske oblike in s tem naborom pomožnih snovi dosežemo delovanje učinkovine na želenem mestu (npr. drobne kapljice za inhalacijo, ki dosežejo ozke dihalne poti), sproščanje zdravilne učinkovine preko celega meseca (z oljno emulzijo, ki jo injiciramo v mišico) ali pa močno izboljšamo razpoložljivost zdravilne učinkovine (uporaba svečke namesto tablete, s čimer se delno izognemo jetrnim encimom, ki bi lahko razgradili zdravilno učinkovino do neaktivne oblike).
Seveda ni dovolj, da je zdravilo kakovostno, saj mora biti tudi varno, kar (delno) preverjamo v farmakoloških in toksikoloških študijah, ki jih bomo opisali v naslednjem delu feljtona. Razložili bomo tudi, kako vse zbrane podatke uporabiti za registracijo in pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. S tem pa zgodbe seveda še ne bo konec.
Članek je bil objavljen v reviji